醫(yī)藥生物行業(yè)專題報告：mRNA技術有望迎來黃金十年
發(fā)布時間：2022-07-20
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mRNA 技術：通用型技術平臺，正處于快速發(fā)展期
基礎概念：mRNA 是什么？
mRNA 通過“翻譯”指導蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。mRNA（信使核糖核酸）是由 DNA 模板轉(zhuǎn)錄而來，攜帶遺傳信息，指導細胞生產(chǎn)胞內(nèi)蛋白、膜蛋白及 胞外蛋白。以 mRNA 疫苗為例，核心原理就是將編碼抗原的 mRNA 通 過不同的遞送方式遞送到人體細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)翻譯后產(chǎn)生相應的抗原 蛋白，從而有效激起細胞免疫和體液免疫。
mRNA 因其技術優(yōu)勢可廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、治療藥物等諸 多領域。mRNA 理論上能夠表達任何蛋白質(zhì)，可以防治多種疾病，因此 mRNA 可以作為一種極具潛力的通用技術平臺。目前 mRNA 可應用于 傳染病預防、腫瘤免疫治療、蛋白替代、CAR-T、基因編輯等，總體可 分為三大類：預防疫苗、治療疫苗、治療藥物。其中預防疫苗領域的布 局最豐富，其次是治療藥物領域。
mRNA 疫苗具有研發(fā)周期短、生產(chǎn)工藝簡單、有效性高等優(yōu)勢。與傳統(tǒng) 的滅活/減毒疫苗、亞單位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA 疫苗具有如 下優(yōu)點：研發(fā)周期短；生產(chǎn)工藝簡單、擴產(chǎn)容易；無需佐劑、有效性高； 不進入細胞核、安全性較好等。與 DNA 疫苗相比，不進入細胞核、安 全性較好，并且起效更快、效果更強。
發(fā)展歷程：分子修飾、遞送等關鍵技術實現(xiàn)突破，商業(yè)化時代開啟
mRNA 從發(fā)現(xiàn)到作為商品首次上市大概經(jīng)歷了 60 年時間，技術的發(fā)展 經(jīng)歷以下幾個階段：
1961-1990 年：mRNA 從理論照進現(xiàn)實。從 1961 年 mRNA 的發(fā)現(xiàn)， 到 1990 年全球首次發(fā)表小鼠體內(nèi)體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 的報告，明確了 mRNA 的具體機制和作用以及其作為“指揮官“的發(fā)展?jié)摿Α?br />
1990-2009 年：分子修飾等關鍵技術使得人體應用成為可能。從上世紀 90 年代到 2009 年，為實現(xiàn)從動物到人體的突破，mRNA 技術處于不 斷突破階段，2005 年發(fā)現(xiàn)化學修飾可降低 mRNA 免疫原性，2009 年 首次在人體上應用癌癥免疫治療。
2009-2020 年：遞送技術的進展推動人體臨床大規(guī)模開展。2009 年 LNP 遞送系統(tǒng)首次申請專利，2010 年全球 mRNA 領導者 Moderna 成立， 2015 年首個 LNP 遞送的 mRNA 疫苗進入臨床，2015-2019 年 LNP 遞 送技術以及序列修飾技術的逐漸成熟給 mRNA 行業(yè)發(fā)展帶來充足的動 力，多項 mRNA 疫苗開展臨床。
2020 年-至今：商業(yè)化時代正式開啟。2020 年全球首個 mRNA 商業(yè)化 產(chǎn)品 mRNA-1273 上市，迅速得到資本市場的追捧。我國的 mRNA 技 術行業(yè)也于此開始蓬勃發(fā)展，隨著前期的技術積累逐漸成熟以及資本市 場的助力，mRNA 技術將進入快速發(fā)展的黃金十年。
市場規(guī)模：預計 2035 年 mRNA 領域市場有望達 230 億美元
根據(jù) PubMed 預計，2035 年 mRNA 市場總體規(guī)模 230 億美金，其中 非新冠產(chǎn)品有望達到 180 億美金，2025-2035 GAGR 68%
預防疫苗：2035 年市場規(guī)模達到 120-150 億美元。1）新冠疫苗 2021年570億美金左右（輝瑞/BioNTech/復星400億美金+Moderna 170 億美金，由于加強針接種和降價趨勢，預計 2035 年新冠疫苗 貢獻 50 億美金左右。2）其他疫苗，預計 2024-25 年開始進入市場 銷售，隨著市場的開拓和放量，假設平均每個在研管線的銷售峰值 為 8 億美金，預計 2035 年銷售額達到 70-100 億美金。
治療疫苗：2035 年市場規(guī)模達到 70-100 億美金。假設個性化腫瘤 疫苗的銷售峰值為 50 億美金，單一腫瘤疫苗的銷售峰值為 13 億美 金。
治療藥物：2035 年市場規(guī)模達到 40-50 億美金。假設腫瘤、呼吸 系統(tǒng)、罕見病等管線的銷售峰值分別為 11 億美金、18 億美金、5 億美金。
關鍵壁壘：遞送系統(tǒng)、序列優(yōu)化、生產(chǎn)工藝
以 mRNA 疫苗為例，生產(chǎn)過程中主要涉及到分子結(jié)構(gòu)設計、遞送系統(tǒng)的 優(yōu)化、生產(chǎn)工藝放大等諸多環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都有一些技術壁壘或者工藝 難點需要解決。由于 mRNA 分子的脆弱性，目前尚未完全實現(xiàn)裸露 mRNA 藥物注射進人體內(nèi)從而發(fā)揮作用，因此找到合適的遞送系統(tǒng)便成 為最關鍵的部分，也是一家企業(yè)的技術實力和壁壘體現(xiàn)。另外，找到合 適的遞送系統(tǒng)后，如何讓 mRNA 的翻譯效率最高需要考驗企業(yè)的序列優(yōu) 化水平，同時能夠?qū)嶒炇抑性嚬に嚪糯蟛⒎€(wěn)定生產(chǎn)需要企業(yè)摸索具體 工藝參數(shù)，形成穩(wěn)定的供貨體系。
遞送系統(tǒng)：專利保護和工藝參數(shù)鑄就遞送系統(tǒng)的高壁壘
mRNA 的脆弱性使得遞送成為關鍵。mRNA 指導細胞生產(chǎn)自身所需蛋白 質(zhì)，靶點可在細胞內(nèi)或分泌到細胞外，因此理論上可將編碼相應蛋白質(zhì) 的 mRNA 通過一定手段運送到細胞質(zhì)內(nèi)，從而對所有蛋白質(zhì)層面疾病發(fā) 揮療效。但是由于其大小、電荷和可降解性，裸露的 mRNA 不容易穿 過細胞膜并有效地滲入細胞質(zhì)，因此如何將 mRNA 遞送至細胞質(zhì)中并 及時指導蛋白質(zhì)生產(chǎn)將成為核心。目前 mRNA 遞送主要面臨 3 個難點如 胞外屏障、內(nèi)體逃逸、胞內(nèi)免疫，一個優(yōu)異的遞送系統(tǒng)需要解決以上 3 個難點。
目前 mRNA 的遞送系統(tǒng)以 LNP 為主，不同分子及構(gòu)成比例是各家 LNP 系統(tǒng)的主要差異所在。目前已有脂質(zhì)/類脂、聚合物、多肽、蛋白質(zhì)、胞 外囊泡等材料用于遞送系統(tǒng)，其中脂質(zhì)/類脂、聚合物等最為常見。進入 臨床的遞送系統(tǒng)主要有脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、脂質(zhì)復合物、脂 質(zhì)多聚復合物（LPP），其中LNP最為常見。如國際上 Moderna、BioNTech、 CureVac 以及國內(nèi)除斯微生物的多數(shù) mRNA 公司的遞送系統(tǒng)均使用 LNP。LNP 主要由陽離子脂質(zhì)、中性脂質(zhì)、PEG 修飾脂質(zhì)、膽固醇等 構(gòu)成，不同分子及構(gòu)成比例是各家 LNP 系統(tǒng)的主要差異所在。（報告來源：未來智庫）
如何繞過專利壁壘并形成穩(wěn)定的工藝參數(shù)成為企業(yè)亟待解決的問題。
1）專利壁壘：盡管 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗都使用了 LNP 遞送系統(tǒng)，但是 2 家公司或多或少面臨著專利糾紛。目前 Arbutus 具有 LNP 遞送系統(tǒng)的專利所有權（US8058069B2），其專 利范圍包含核酸、陽離子脂質(zhì)、非陽離子脂質(zhì)、綴合脂質(zhì)以及各成 分的比例，預計 2029 年到期。
2）工藝參數(shù)：目前 LNP 遞送系統(tǒng)的組分及配方已經(jīng)公開，但是大 量的工藝參數(shù)依然是商業(yè)秘密。這也就意味著即使企業(yè)知道如何使 用合適比例的原材料進行 LNP 系統(tǒng)的配制，依然會面臨著工藝參數(shù) 穩(wěn)定性的問題，具體體現(xiàn)在 LNP 粒徑是否均一、雜質(zhì)是否有殘留、 陽離子脂質(zhì)導致的細胞毒性、LNP 的靶向性以及如何可控地釋放包 封藥物等。
3）如何破解壁壘？一方面可以選擇購買專利進行合作開發(fā)，通過 技術引進的方式享受 mRNA 技術帶來的紅利。另一方面可以繞過專 利形成自主知識產(chǎn)權，這也需要更多時間、資本和技術積淀，如對 主流的 LNP 遞送系統(tǒng)進行局部優(yōu)化，使用降低速度更快的可離子脂 質(zhì)從而解決毒性問題；另外還可以研發(fā)更好的、可替代 LNP 的其他 高效遞送系統(tǒng)，如斯微生物的 LPP 系統(tǒng)、賓大某課題組的 IAJD 系 統(tǒng)、張鋒團隊的 SEND 系統(tǒng)。
序列優(yōu)化：分子修飾專利+高效率加帽構(gòu)成較大難度
mRNA 的基因序列一般由 5’-cap（5’端帽子）、5’ UTR（5’端非編碼區(qū)）、 ORF（編碼區(qū)）、3’ UTR（3’端非編碼區(qū)）以及 Poly(A) tail（多聚腺苷 酸尾）組成。通過對 mRNA 分子序列優(yōu)化，提高 mRNA 分子穩(wěn)定性、 翻譯效率、表達量、半衰期等，從而進一步增加 mRNA 疫苗/藥物的安 全性和有效性。已上市銷售的兩款 mRNA 疫苗（輝瑞/BioNTech 的 BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273）均對 mRNA 分子序列、結(jié)構(gòu) 等進行了設計和優(yōu)化（如均使用假尿嘧啶（ψ）替換尿嘧啶（U）），但依 然存在一些缺點以及可以優(yōu)化的環(huán)節(jié)。2021 年 6 月 CureVac 宣布其開 發(fā)的 mRNA 疫苗 CVnCoV 在 2b/3 期臨床試驗中預防感染 COVID-19 僅有 47%的保護力，可能失敗的原因就包括未對編碼區(qū)的核苷酸進行修 飾。
5’-cap（5’端帽子）：在真核生物中可以與翻譯起始因子 eIF4E 結(jié)合，保持 mRNA 的穩(wěn)定，提高翻譯效率，同時抑制外切核酸 酶對 mRNA 的降解并抑制固有免疫反應。加帽途徑一般有兩種： 共轉(zhuǎn)錄加帽、轉(zhuǎn)錄后加帽
5’ UTR（5’端非編碼區(qū)）：調(diào)控翻譯和蛋白表達，對 mRNA 的翻 譯效率、半衰期、蛋白表達水平等有影響。一般可以引入 Kozak 序列或者保持短散的設計從而增強翻譯效率。
ORF（編碼區(qū)）：3 個堿基組成的密碼子可翻譯成氨基酸，之后 形成肽鏈后結(jié)構(gòu)化成蛋白質(zhì)。通過密碼子的優(yōu)化（規(guī)避不常見/ 不安全組合）、核苷酸替換（使用假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6- 甲基腺苷等修飾核苷酸）等增強 mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率， 同時減少固有免疫反應和 mRNA 的降解。
3’ UTR（3’端非編碼區(qū)）：調(diào)控翻譯和蛋白表達，對 mRNA 的翻 譯效率、半衰期、蛋白表達水平等有影響。一般可以引入穩(wěn)定元 件（人類 α-珠蛋白/β-珠蛋白）來增強 mRNA 穩(wěn)定性、增強翻譯 效率。
Poly(A) tail（多聚腺苷酸尾）：抑制 mRNA 脫帽和降解，尾巴 長度影響翻譯效率和蛋白表達水平。一般而言，64-150-nt 長度 的 Poly（A）能夠?qū)崿F(xiàn)最高水平的蛋白表達。加尾途徑一般有兩 種：模板加入 Poly(A)、轉(zhuǎn)錄后 Poly(A)修飾。
分子修飾專利+高效率加帽構(gòu)成較大難度。
1）分子修飾專利。分子修飾的關鍵專利所有權（US8278036B2） 屬于賓大，預計 2025 年到期，其已獨家授權給一家 mRNA 療法企 業(yè)，通過 2 次授權給 BioNTech 和 Moderna。該專利范圍極廣，包 括 a）假尿苷；b）Poly(A)尾；c）m7GpppG 帽/3'-O-甲基-m7GpppG 帽；d）不依賴帽的翻譯增強子；e）增強翻譯的 5'和 3'非翻譯區(qū)， 其中假尿苷修飾最為關鍵。目前該專利基本上都繞不開，需要購買 該專利或者開發(fā)更合適的分子修飾策略，但難度極大。
2）高效率加帽。在不考慮專利壁壘的情況下，體外轉(zhuǎn)錄合成 mRNA 分子的最關鍵環(huán)節(jié)在于如何高效率加帽。目前加帽途徑主要分為一 步法（共轉(zhuǎn)錄加帽）和兩步法（轉(zhuǎn)錄后加帽）。
生產(chǎn)工藝：關鍵是將 mRNA 更好地搭載至遞送載體上
如何將 mRNA 更好地搭載至遞送載體上？在 mRNA 疫苗生產(chǎn)過程中， 將含有脂質(zhì)的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合后形成脂質(zhì)超飽和狀態(tài)， 在毫秒級時間里自組裝成納米顆粒，具體過程參見附錄。最關鍵的工藝 環(huán)節(jié)是將 mRNA 包裹在 LNP 中，從而形成穩(wěn)定的納米顆粒。目前可通 過微流控、射流等方式實現(xiàn)這一過程，然而各家企業(yè)的生產(chǎn)秘密就在于 工藝參數(shù)不盡相同，無論選擇 Y 型微流控、T 型微流控還是沖擊射流， 都需要在實際生產(chǎn)過程中不斷摸索具體工藝參數(shù)，從而形成可用于規(guī)模 放大的穩(wěn)定工藝體系。
純化工藝貫穿整個流程，高效的純化策略至關重要。mRNA 疫苗生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生很多雜質(zhì)，無論是在質(zhì)粒生產(chǎn)、質(zhì)粒純化與線性化過程中， 還是在體外轉(zhuǎn)錄、加帽等過程中，均會涉及到多步純化與超濾，如何保 證上一步工藝不影響下一步工藝尤為重要，同時在純化過程中保證 mRNA 和遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性也至關重要。
冷凍等工藝仍需要摸索完善。除了上文提到的最關鍵的組裝工藝、純化 工藝之外，在大規(guī)模生產(chǎn)中，LNP 粒徑是否均一、雜質(zhì)是否有殘留等， 都需要在生產(chǎn)過程中不斷摸索完善。同時，如何在保持組分活性不下降 的情況下，更便捷高效地冷凍/干燥從而保持更長時間的穩(wěn)定性也是重要 的生產(chǎn)工藝課題。
產(chǎn)業(yè)鏈的核心價值量？帽子類似物、工具酶
以 mRNA 疫苗為例剖析產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)
mRNA 技術流程主要包括 mRNA 序列克隆至 DNA 質(zhì)粒、DNA 質(zhì)粒繁 殖、切割出 DNA 模板、IVT（體外轉(zhuǎn)錄）合成 mRNA、mRNA 修飾、 mRNA 純化、微流控、灌裝等。根據(jù)《新型冠狀病毒預防用 mRNA 疫 苗藥學研究技術指導原則（試行）》，以 mRNA 疫苗為例，將整體生產(chǎn) 流程分為 3 個階段：DNA 質(zhì)粒模板的制備、mRNA 原液的制備、制劑 的生產(chǎn)。
（1）DNA質(zhì)粒制備及模板線性化：mRNA 的合成是從質(zhì)粒 DNA（pDNA） 生成開始的。利用電流打破細胞膜，并將環(huán)狀的 pDNA 引入大腸桿菌進 行繁殖擴增，菌體裂解后提取并純化 pDNA，利用限制性內(nèi)切酶把純化 后的環(huán)狀 pDNA 切開從而形成線性化 pDNA，之后再進行純化才可放行。
（2）體外轉(zhuǎn)錄、加帽加尾、純化形成 mRNA 原液：將線性化 pDNA 模 板與重組 RNA 聚合酶（T7、T3 或 SP6）和核苷酸（腺嘌呤、鳥嘌呤、 胞嘧啶、尿嘧啶）等多種物質(zhì)在無細胞的生物反應器內(nèi)混合，從而發(fā)生 化學酶促反應生產(chǎn) mRNA，之后采取多種方式進行純化從而得到 mRNA 原液。
（3）制劑的生產(chǎn)：通過微流控設備精確地控制著 mRNA 原液和脂質(zhì)流 速，將他們混合成脂質(zhì)納米顆粒。最后則是成品的灌裝及質(zhì)量控制，貼 簽形成終產(chǎn)品。
價值量最大環(huán)節(jié)在于帽子類似物和工具酶
帽子類似物在 mRNA 生產(chǎn)環(huán)節(jié)價值占比最大，其次是各種工具酶。單 劑 mRNA 疫苗的售價 15-20 美金，毛利率 85%左右，則生產(chǎn)成本大約 1-3 美金。其中原材料占比（41.70%-55.90%）最高，其次是設備/耗材 （23.90%-31.70%）。而在原材料中，帽子類似物占比 46%、工具酶（包 括 T7 RNA 聚合酶、無機焦磷酸酶、RNA 酶抑制劑）占比 29%、核苷 酸/修飾核苷酸（NTP）占比 7%、DNA 模板占比 4%、LNP 四種組分占 比 5%，其他原材料占比 10%。
重點公司分析
沃森生物 ：積極布局 mRNA 平臺，HPV+PCV13 重磅品種發(fā)力
公司成立于 2001 年，經(jīng)過多年的發(fā)展已形成結(jié)構(gòu)優(yōu)良、品種豐富的疫 苗管線。2019 年 12 月公司重磅品種 PCV13 上市，成為國內(nèi)第 2 家、 國產(chǎn)首家，提前卡位重磅品種銷售紅利期。2022 年 3 月公司第 2 款重 磅品種 HPV2 上市，成為國內(nèi) HPV2 疫苗領域第 3 家、國產(chǎn)第 2 家，預 計 22 年下半年開始貢獻業(yè)績。公司已建立細菌疫苗、重組蛋白疫苗等 技術平臺，并合作建立 mRNA 疫苗、重組腺病毒疫苗等新型技術平臺。 2020 年以來公司積極布局 mRNA 平臺，先后與艾博生物、藍鵲生物展 開合作，其中與艾博生物合作的 mRNA 新冠疫苗處在臨床后期。
諾唯贊：生命科學上游領先供應商之一，積極布局 mRNA 疫苗關鍵酶原料
諾唯贊是國內(nèi)生命科學上游解決方案領先供應商之一，業(yè)務覆蓋生命科 學、體外診斷、生物醫(yī)藥三大板塊。公司經(jīng)過 10 年研發(fā)積累，掌握核 心蛋白開發(fā)技術，打造出商業(yè)化應用的蛋白開發(fā)平臺，積累了上萬種高 性能酶組成的突變庫。為進一步解決新冠疫苗關鍵原料“卡脖子”難題， 公司針對疫苗生產(chǎn)所需的全能核酸酶、在 mRNA 體外轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾 過程中所需的 T7 RNA 聚合酶、牛痘加帽酶、2-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶等核心酶原料進行技術攻關，目前已完成多個酶原料產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，并針對 工業(yè)化生產(chǎn)中的酶殘留問題開發(fā)檢測試劑盒，進一步優(yōu)化過程質(zhì)控與工 藝放行。新增 mRNA 工藝平臺與質(zhì)量分析平臺，在小規(guī)模工藝開發(fā)及 體系研究方面可快速響應客戶，已形成較完整的 mRNA 原液質(zhì)量分析方 法。（報告來源：未來智庫）
東富龍：藥機平臺化龍頭，生物大分子、細胞裝備高速增長
公司一直專注于凍干系統(tǒng)的行業(yè)發(fā)展，為制藥企業(yè)提供專業(yè)化、個性化、 定制化的凍干系統(tǒng)解決方案，目前凍干機產(chǎn)銷量居國內(nèi)首位。同時在凈 化工程、生物工程等領域也占據(jù)一定市場地位，開發(fā)多種純化整體解決 方案和超濾、層析等系統(tǒng)。公司可以為 mRNA 疫苗提供生物反應器、 配液、灌裝、燈檢、后道包裝裝備等，同時涵蓋生物大分子層析技術領 域，提供 mRNA 疫苗下游純化工藝整體解決方案。
楚天科技：裝備耗材一體化成型，加速向生物醫(yī)藥轉(zhuǎn)型
公司主營水劑類制藥裝備的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售，水劑類制藥裝備產(chǎn)銷量居國內(nèi)行業(yè)前列，同時也布局固體制劑設備、粉劑藥物設備。公司不僅 可以提供 mRNA 原液制備過程中的純化設備/填料，也能提供 WAVE 反 應器，保證反應過程中的無菌性并提供 pH、溫度等參數(shù)的控制。
納微科技：中國“色譜芯”領導者，深耕分離純化領域
公司主營色譜填料和層析介質(zhì)，深耕分離純化領域，是目前世界上少數(shù) 幾家可以同時規(guī)?；苽錈o機和有機高性能納米微球材料的公司之一。 公司運用不同層析介質(zhì)針對 mRNA 純化提供不同解決方案，最新推出 的 NanGeldT20 親和填料專門應用于 mRNA 捕獲純化，可有效地將 mRNA 與轉(zhuǎn)錄過程中的組分分離，同時收購賽譜儀器可提供精密純化設 備。
金斯瑞生物科技：質(zhì)粒 CDMO 國產(chǎn)龍頭
公司以生命科學研究服務為主，作為世界領先的基因合成服務供貨商， 在合成生物學領域具備強大技術優(yōu)勢，并成功透過應用合成生物學技術 開發(fā)若干項產(chǎn)品及服務。針對 mRNA 疫苗生產(chǎn)過程所需要的質(zhì)粒 DNA模板，公司可以提供科研級、臨床前、工業(yè)級三種不同的質(zhì)粒制備服務， 不僅滿足科研人員地小量質(zhì)粒制備需求，也可以為企業(yè)用戶提供大規(guī)模 的質(zhì)粒制備。
（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息，請參閱報告原文。）
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mRNA 通過“翻譯”指導蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。mRNA（信使核糖核酸）是由 DNA 模板轉(zhuǎn)錄而來，攜帶遺傳信息，指導細胞生產(chǎn)胞內(nèi)蛋白、膜蛋白及 胞外蛋白。以 mRNA 疫苗為例，核心原理就是將編碼抗原的 mRNA 通 過不同的遞送方式遞送到人體細胞內(nèi)，在細胞內(nèi)翻譯后產(chǎn)生相應的抗原 蛋白，從而有效激起細胞免疫和體液免疫。
mRNA 因其技術優(yōu)勢可廣泛應用于預防疫苗、治療疫苗、治療藥物等諸 多領域。mRNA 理論上能夠表達任何蛋白質(zhì)，可以防治多種疾病，因此 mRNA 可以作為一種極具潛力的通用技術平臺。目前 mRNA 可應用于 傳染病預防、腫瘤免疫治療、蛋白替代、CAR-T、基因編輯等，總體可 分為三大類：預防疫苗、治療疫苗、治療藥物。其中預防疫苗領域的布 局最豐富，其次是治療藥物領域。
mRNA 疫苗具有研發(fā)周期短、生產(chǎn)工藝簡單、有效性高等優(yōu)勢。與傳統(tǒng) 的滅活/減毒疫苗、亞單位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA 疫苗具有如 下優(yōu)點：研發(fā)周期短；生產(chǎn)工藝簡單、擴產(chǎn)容易；無需佐劑、有效性高； 不進入細胞核、安全性較好等。與 DNA 疫苗相比，不進入細胞核、安 全性較好，并且起效更快、效果更強。
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1961-1990 年：mRNA 從理論照進現(xiàn)實。從 1961 年 mRNA 的發(fā)現(xiàn)， 到 1990 年全球首次發(fā)表小鼠體內(nèi)體外轉(zhuǎn)錄 mRNA 的報告，明確了 mRNA 的具體機制和作用以及其作為“指揮官“的發(fā)展?jié)摿Α?br />
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2009-2020 年：遞送技術的進展推動人體臨床大規(guī)模開展。2009 年 LNP 遞送系統(tǒng)首次申請專利，2010 年全球 mRNA 領導者 Moderna 成立， 2015 年首個 LNP 遞送的 mRNA 疫苗進入臨床，2015-2019 年 LNP 遞 送技術以及序列修飾技術的逐漸成熟給 mRNA 行業(yè)發(fā)展帶來充足的動 力，多項 mRNA 疫苗開展臨床。
2020 年-至今：商業(yè)化時代正式開啟。2020 年全球首個 mRNA 商業(yè)化 產(chǎn)品 mRNA-1273 上市，迅速得到資本市場的追捧。我國的 mRNA 技 術行業(yè)也于此開始蓬勃發(fā)展，隨著前期的技術積累逐漸成熟以及資本市 場的助力，mRNA 技術將進入快速發(fā)展的黃金十年。
市場規(guī)模：預計 2035 年 mRNA 領域市場有望達 230 億美元
根據(jù) PubMed 預計，2035 年 mRNA 市場總體規(guī)模 230 億美金，其中 非新冠產(chǎn)品有望達到 180 億美金，2025-2035 GAGR 68%
預防疫苗：2035 年市場規(guī)模達到 120-150 億美元。1）新冠疫苗 2021年570億美金左右（輝瑞/BioNTech/復星400億美金+Moderna 170 億美金，由于加強針接種和降價趨勢，預計 2035 年新冠疫苗 貢獻 50 億美金左右。2）其他疫苗，預計 2024-25 年開始進入市場 銷售，隨著市場的開拓和放量，假設平均每個在研管線的銷售峰值 為 8 億美金，預計 2035 年銷售額達到 70-100 億美金。
治療疫苗：2035 年市場規(guī)模達到 70-100 億美金。假設個性化腫瘤 疫苗的銷售峰值為 50 億美金，單一腫瘤疫苗的銷售峰值為 13 億美 金。
治療藥物：2035 年市場規(guī)模達到 40-50 億美金。假設腫瘤、呼吸 系統(tǒng)、罕見病等管線的銷售峰值分別為 11 億美金、18 億美金、5 億美金。
關鍵壁壘：遞送系統(tǒng)、序列優(yōu)化、生產(chǎn)工藝
以 mRNA 疫苗為例，生產(chǎn)過程中主要涉及到分子結(jié)構(gòu)設計、遞送系統(tǒng)的 優(yōu)化、生產(chǎn)工藝放大等諸多環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都有一些技術壁壘或者工藝 難點需要解決。由于 mRNA 分子的脆弱性，目前尚未完全實現(xiàn)裸露 mRNA 藥物注射進人體內(nèi)從而發(fā)揮作用，因此找到合適的遞送系統(tǒng)便成 為最關鍵的部分，也是一家企業(yè)的技術實力和壁壘體現(xiàn)。另外，找到合 適的遞送系統(tǒng)后，如何讓 mRNA 的翻譯效率最高需要考驗企業(yè)的序列優(yōu) 化水平，同時能夠?qū)嶒炇抑性嚬に嚪糯蟛⒎€(wěn)定生產(chǎn)需要企業(yè)摸索具體 工藝參數(shù)，形成穩(wěn)定的供貨體系。
遞送系統(tǒng)：專利保護和工藝參數(shù)鑄就遞送系統(tǒng)的高壁壘
mRNA 的脆弱性使得遞送成為關鍵。mRNA 指導細胞生產(chǎn)自身所需蛋白 質(zhì)，靶點可在細胞內(nèi)或分泌到細胞外，因此理論上可將編碼相應蛋白質(zhì) 的 mRNA 通過一定手段運送到細胞質(zhì)內(nèi)，從而對所有蛋白質(zhì)層面疾病發(fā) 揮療效。但是由于其大小、電荷和可降解性，裸露的 mRNA 不容易穿 過細胞膜并有效地滲入細胞質(zhì)，因此如何將 mRNA 遞送至細胞質(zhì)中并 及時指導蛋白質(zhì)生產(chǎn)將成為核心。目前 mRNA 遞送主要面臨 3 個難點如 胞外屏障、內(nèi)體逃逸、胞內(nèi)免疫，一個優(yōu)異的遞送系統(tǒng)需要解決以上 3 個難點。
目前 mRNA 的遞送系統(tǒng)以 LNP 為主，不同分子及構(gòu)成比例是各家 LNP 系統(tǒng)的主要差異所在。目前已有脂質(zhì)/類脂、聚合物、多肽、蛋白質(zhì)、胞 外囊泡等材料用于遞送系統(tǒng)，其中脂質(zhì)/類脂、聚合物等最為常見。進入 臨床的遞送系統(tǒng)主要有脂質(zhì)體、脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、脂質(zhì)復合物、脂 質(zhì)多聚復合物（LPP），其中LNP最為常見。如國際上 Moderna、BioNTech、 CureVac 以及國內(nèi)除斯微生物的多數(shù) mRNA 公司的遞送系統(tǒng)均使用 LNP。LNP 主要由陽離子脂質(zhì)、中性脂質(zhì)、PEG 修飾脂質(zhì)、膽固醇等 構(gòu)成，不同分子及構(gòu)成比例是各家 LNP 系統(tǒng)的主要差異所在。（報告來源：未來智庫）
如何繞過專利壁壘并形成穩(wěn)定的工藝參數(shù)成為企業(yè)亟待解決的問題。
1）專利壁壘：盡管 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗都使用了 LNP 遞送系統(tǒng)，但是 2 家公司或多或少面臨著專利糾紛。目前 Arbutus 具有 LNP 遞送系統(tǒng)的專利所有權（US8058069B2），其專 利范圍包含核酸、陽離子脂質(zhì)、非陽離子脂質(zhì)、綴合脂質(zhì)以及各成 分的比例，預計 2029 年到期。
2）工藝參數(shù)：目前 LNP 遞送系統(tǒng)的組分及配方已經(jīng)公開，但是大 量的工藝參數(shù)依然是商業(yè)秘密。這也就意味著即使企業(yè)知道如何使 用合適比例的原材料進行 LNP 系統(tǒng)的配制，依然會面臨著工藝參數(shù) 穩(wěn)定性的問題，具體體現(xiàn)在 LNP 粒徑是否均一、雜質(zhì)是否有殘留、 陽離子脂質(zhì)導致的細胞毒性、LNP 的靶向性以及如何可控地釋放包 封藥物等。
3）如何破解壁壘？一方面可以選擇購買專利進行合作開發(fā)，通過 技術引進的方式享受 mRNA 技術帶來的紅利。另一方面可以繞過專 利形成自主知識產(chǎn)權，這也需要更多時間、資本和技術積淀，如對 主流的 LNP 遞送系統(tǒng)進行局部優(yōu)化，使用降低速度更快的可離子脂 質(zhì)從而解決毒性問題；另外還可以研發(fā)更好的、可替代 LNP 的其他 高效遞送系統(tǒng)，如斯微生物的 LPP 系統(tǒng)、賓大某課題組的 IAJD 系 統(tǒng)、張鋒團隊的 SEND 系統(tǒng)。
序列優(yōu)化：分子修飾專利+高效率加帽構(gòu)成較大難度
mRNA 的基因序列一般由 5’-cap（5’端帽子）、5’ UTR（5’端非編碼區(qū)）、 ORF（編碼區(qū)）、3’ UTR（3’端非編碼區(qū)）以及 Poly(A) tail（多聚腺苷 酸尾）組成。通過對 mRNA 分子序列優(yōu)化，提高 mRNA 分子穩(wěn)定性、 翻譯效率、表達量、半衰期等，從而進一步增加 mRNA 疫苗/藥物的安 全性和有效性。已上市銷售的兩款 mRNA 疫苗（輝瑞/BioNTech 的 BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273）均對 mRNA 分子序列、結(jié)構(gòu) 等進行了設計和優(yōu)化（如均使用假尿嘧啶（ψ）替換尿嘧啶（U）），但依 然存在一些缺點以及可以優(yōu)化的環(huán)節(jié)。2021 年 6 月 CureVac 宣布其開 發(fā)的 mRNA 疫苗 CVnCoV 在 2b/3 期臨床試驗中預防感染 COVID-19 僅有 47%的保護力，可能失敗的原因就包括未對編碼區(qū)的核苷酸進行修 飾。
5’-cap（5’端帽子）：在真核生物中可以與翻譯起始因子 eIF4E 結(jié)合，保持 mRNA 的穩(wěn)定，提高翻譯效率，同時抑制外切核酸 酶對 mRNA 的降解并抑制固有免疫反應。加帽途徑一般有兩種： 共轉(zhuǎn)錄加帽、轉(zhuǎn)錄后加帽
5’ UTR（5’端非編碼區(qū)）：調(diào)控翻譯和蛋白表達，對 mRNA 的翻 譯效率、半衰期、蛋白表達水平等有影響。一般可以引入 Kozak 序列或者保持短散的設計從而增強翻譯效率。
ORF（編碼區(qū)）：3 個堿基組成的密碼子可翻譯成氨基酸，之后 形成肽鏈后結(jié)構(gòu)化成蛋白質(zhì)。通過密碼子的優(yōu)化（規(guī)避不常見/ 不安全組合）、核苷酸替換（使用假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6- 甲基腺苷等修飾核苷酸）等增強 mRNA 的穩(wěn)定性和翻譯效率， 同時減少固有免疫反應和 mRNA 的降解。
3’ UTR（3’端非編碼區(qū)）：調(diào)控翻譯和蛋白表達，對 mRNA 的翻 譯效率、半衰期、蛋白表達水平等有影響。一般可以引入穩(wěn)定元 件（人類 α-珠蛋白/β-珠蛋白）來增強 mRNA 穩(wěn)定性、增強翻譯 效率。
Poly(A) tail（多聚腺苷酸尾）：抑制 mRNA 脫帽和降解，尾巴 長度影響翻譯效率和蛋白表達水平。一般而言，64-150-nt 長度 的 Poly（A）能夠?qū)崿F(xiàn)最高水平的蛋白表達。加尾途徑一般有兩 種：模板加入 Poly(A)、轉(zhuǎn)錄后 Poly(A)修飾。
分子修飾專利+高效率加帽構(gòu)成較大難度。
1）分子修飾專利。分子修飾的關鍵專利所有權（US8278036B2） 屬于賓大，預計 2025 年到期，其已獨家授權給一家 mRNA 療法企 業(yè)，通過 2 次授權給 BioNTech 和 Moderna。該專利范圍極廣，包 括 a）假尿苷；b）Poly(A)尾；c）m7GpppG 帽/3'-O-甲基-m7GpppG 帽；d）不依賴帽的翻譯增強子；e）增強翻譯的 5'和 3'非翻譯區(qū)， 其中假尿苷修飾最為關鍵。目前該專利基本上都繞不開，需要購買 該專利或者開發(fā)更合適的分子修飾策略，但難度極大。
2）高效率加帽。在不考慮專利壁壘的情況下，體外轉(zhuǎn)錄合成 mRNA 分子的最關鍵環(huán)節(jié)在于如何高效率加帽。目前加帽途徑主要分為一 步法（共轉(zhuǎn)錄加帽）和兩步法（轉(zhuǎn)錄后加帽）。
生產(chǎn)工藝：關鍵是將 mRNA 更好地搭載至遞送載體上
如何將 mRNA 更好地搭載至遞送載體上？在 mRNA 疫苗生產(chǎn)過程中， 將含有脂質(zhì)的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合后形成脂質(zhì)超飽和狀態(tài)， 在毫秒級時間里自組裝成納米顆粒，具體過程參見附錄。最關鍵的工藝 環(huán)節(jié)是將 mRNA 包裹在 LNP 中，從而形成穩(wěn)定的納米顆粒。目前可通 過微流控、射流等方式實現(xiàn)這一過程，然而各家企業(yè)的生產(chǎn)秘密就在于 工藝參數(shù)不盡相同，無論選擇 Y 型微流控、T 型微流控還是沖擊射流， 都需要在實際生產(chǎn)過程中不斷摸索具體工藝參數(shù)，從而形成可用于規(guī)模 放大的穩(wěn)定工藝體系。
純化工藝貫穿整個流程，高效的純化策略至關重要。mRNA 疫苗生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生很多雜質(zhì)，無論是在質(zhì)粒生產(chǎn)、質(zhì)粒純化與線性化過程中， 還是在體外轉(zhuǎn)錄、加帽等過程中，均會涉及到多步純化與超濾，如何保 證上一步工藝不影響下一步工藝尤為重要，同時在純化過程中保證 mRNA 和遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性也至關重要。
冷凍等工藝仍需要摸索完善。除了上文提到的最關鍵的組裝工藝、純化 工藝之外，在大規(guī)模生產(chǎn)中，LNP 粒徑是否均一、雜質(zhì)是否有殘留等， 都需要在生產(chǎn)過程中不斷摸索完善。同時，如何在保持組分活性不下降 的情況下，更便捷高效地冷凍/干燥從而保持更長時間的穩(wěn)定性也是重要 的生產(chǎn)工藝課題。
產(chǎn)業(yè)鏈的核心價值量？帽子類似物、工具酶
以 mRNA 疫苗為例剖析產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節(jié)
mRNA 技術流程主要包括 mRNA 序列克隆至 DNA 質(zhì)粒、DNA 質(zhì)粒繁 殖、切割出 DNA 模板、IVT（體外轉(zhuǎn)錄）合成 mRNA、mRNA 修飾、 mRNA 純化、微流控、灌裝等。根據(jù)《新型冠狀病毒預防用 mRNA 疫 苗藥學研究技術指導原則（試行）》，以 mRNA 疫苗為例，將整體生產(chǎn) 流程分為 3 個階段：DNA 質(zhì)粒模板的制備、mRNA 原液的制備、制劑 的生產(chǎn)。
（1）DNA質(zhì)粒制備及模板線性化：mRNA 的合成是從質(zhì)粒 DNA（pDNA） 生成開始的。利用電流打破細胞膜，并將環(huán)狀的 pDNA 引入大腸桿菌進 行繁殖擴增，菌體裂解后提取并純化 pDNA，利用限制性內(nèi)切酶把純化 后的環(huán)狀 pDNA 切開從而形成線性化 pDNA，之后再進行純化才可放行。
（2）體外轉(zhuǎn)錄、加帽加尾、純化形成 mRNA 原液：將線性化 pDNA 模 板與重組 RNA 聚合酶（T7、T3 或 SP6）和核苷酸（腺嘌呤、鳥嘌呤、 胞嘧啶、尿嘧啶）等多種物質(zhì)在無細胞的生物反應器內(nèi)混合，從而發(fā)生 化學酶促反應生產(chǎn) mRNA，之后采取多種方式進行純化從而得到 mRNA 原液。
（3）制劑的生產(chǎn)：通過微流控設備精確地控制著 mRNA 原液和脂質(zhì)流 速，將他們混合成脂質(zhì)納米顆粒。最后則是成品的灌裝及質(zhì)量控制，貼 簽形成終產(chǎn)品。
價值量最大環(huán)節(jié)在于帽子類似物和工具酶
帽子類似物在 mRNA 生產(chǎn)環(huán)節(jié)價值占比最大，其次是各種工具酶。單 劑 mRNA 疫苗的售價 15-20 美金，毛利率 85%左右，則生產(chǎn)成本大約 1-3 美金。其中原材料占比（41.70%-55.90%）最高，其次是設備/耗材 （23.90%-31.70%）。而在原材料中，帽子類似物占比 46%、工具酶（包 括 T7 RNA 聚合酶、無機焦磷酸酶、RNA 酶抑制劑）占比 29%、核苷 酸/修飾核苷酸（NTP）占比 7%、DNA 模板占比 4%、LNP 四種組分占 比 5%，其他原材料占比 10%。
重點公司分析
沃森生物 ：積極布局 mRNA 平臺，HPV+PCV13 重磅品種發(fā)力
公司成立于 2001 年，經(jīng)過多年的發(fā)展已形成結(jié)構(gòu)優(yōu)良、品種豐富的疫 苗管線。2019 年 12 月公司重磅品種 PCV13 上市，成為國內(nèi)第 2 家、 國產(chǎn)首家，提前卡位重磅品種銷售紅利期。2022 年 3 月公司第 2 款重 磅品種 HPV2 上市，成為國內(nèi) HPV2 疫苗領域第 3 家、國產(chǎn)第 2 家，預 計 22 年下半年開始貢獻業(yè)績。公司已建立細菌疫苗、重組蛋白疫苗等 技術平臺，并合作建立 mRNA 疫苗、重組腺病毒疫苗等新型技術平臺。 2020 年以來公司積極布局 mRNA 平臺，先后與艾博生物、藍鵲生物展 開合作，其中與艾博生物合作的 mRNA 新冠疫苗處在臨床后期。
諾唯贊：生命科學上游領先供應商之一，積極布局 mRNA 疫苗關鍵酶原料
諾唯贊是國內(nèi)生命科學上游解決方案領先供應商之一，業(yè)務覆蓋生命科 學、體外診斷、生物醫(yī)藥三大板塊。公司經(jīng)過 10 年研發(fā)積累，掌握核 心蛋白開發(fā)技術，打造出商業(yè)化應用的蛋白開發(fā)平臺，積累了上萬種高 性能酶組成的突變庫。為進一步解決新冠疫苗關鍵原料“卡脖子”難題， 公司針對疫苗生產(chǎn)所需的全能核酸酶、在 mRNA 體外轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后修飾 過程中所需的 T7 RNA 聚合酶、牛痘加帽酶、2-氧-甲基轉(zhuǎn)移酶等核心酶原料進行技術攻關，目前已完成多個酶原料產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)，并針對 工業(yè)化生產(chǎn)中的酶殘留問題開發(fā)檢測試劑盒，進一步優(yōu)化過程質(zhì)控與工 藝放行。新增 mRNA 工藝平臺與質(zhì)量分析平臺，在小規(guī)模工藝開發(fā)及 體系研究方面可快速響應客戶，已形成較完整的 mRNA 原液質(zhì)量分析方 法。（報告來源：未來智庫）
東富龍：藥機平臺化龍頭，生物大分子、細胞裝備高速增長
公司一直專注于凍干系統(tǒng)的行業(yè)發(fā)展，為制藥企業(yè)提供專業(yè)化、個性化、 定制化的凍干系統(tǒng)解決方案，目前凍干機產(chǎn)銷量居國內(nèi)首位。同時在凈 化工程、生物工程等領域也占據(jù)一定市場地位，開發(fā)多種純化整體解決 方案和超濾、層析等系統(tǒng)。公司可以為 mRNA 疫苗提供生物反應器、 配液、灌裝、燈檢、后道包裝裝備等，同時涵蓋生物大分子層析技術領 域，提供 mRNA 疫苗下游純化工藝整體解決方案。
楚天科技：裝備耗材一體化成型，加速向生物醫(yī)藥轉(zhuǎn)型
公司主營水劑類制藥裝備的研發(fā)、生產(chǎn)、銷售，水劑類制藥裝備產(chǎn)銷量居國內(nèi)行業(yè)前列，同時也布局固體制劑設備、粉劑藥物設備。公司不僅 可以提供 mRNA 原液制備過程中的純化設備/填料，也能提供 WAVE 反 應器，保證反應過程中的無菌性并提供 pH、溫度等參數(shù)的控制。
納微科技：中國“色譜芯”領導者，深耕分離純化領域
公司主營色譜填料和層析介質(zhì)，深耕分離純化領域，是目前世界上少數(shù) 幾家可以同時規(guī)?；苽錈o機和有機高性能納米微球材料的公司之一。 公司運用不同層析介質(zhì)針對 mRNA 純化提供不同解決方案，最新推出 的 NanGeldT20 親和填料專門應用于 mRNA 捕獲純化，可有效地將 mRNA 與轉(zhuǎn)錄過程中的組分分離，同時收購賽譜儀器可提供精密純化設 備。
金斯瑞生物科技：質(zhì)粒 CDMO 國產(chǎn)龍頭
公司以生命科學研究服務為主，作為世界領先的基因合成服務供貨商， 在合成生物學領域具備強大技術優(yōu)勢，并成功透過應用合成生物學技術 開發(fā)若干項產(chǎn)品及服務。針對 mRNA 疫苗生產(chǎn)過程所需要的質(zhì)粒 DNA模板，公司可以提供科研級、臨床前、工業(yè)級三種不同的質(zhì)粒制備服務， 不僅滿足科研人員地小量質(zhì)粒制備需求，也可以為企業(yè)用戶提供大規(guī)模 的質(zhì)粒制備。
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